肺がん治療に用いられるイレッサは、がんの増殖に重要な上皮成長因子受容体（EGFR）を選択的に阻害する分子標的薬であり、EGFR 遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がんに対して適応されている。

しかし、急性肺障害や間質性肺炎などの副作用の報告が相次いだが、イレッサによる急性肺障害や間質性肺炎の発症メカニズムは不明のままであったが、今回、その副作用のメカニズムについての報告がなされた。

イレッサは免疫応答を担うマクロファージに作用し、インターロイキン-1βと HMGB1 という 2 種類の起炎物質の分泌を促進して炎症を惹起していることが判明した。

また、イレッサによる HMGB1 の分泌はインターロイキン-1βの分泌量を増強し、強い炎症の引き金になっている可能性が考えられた。

イレッサは、NLRP3インフラマソームという炎症を誘導するための分子複合体を活性化することでインターロイキン-1βの分泌を促し、一方、DNA の障害などを介した過剰な活性化によって炎症を誘導する働きがある PARP-1という分子の活性を撹乱することにより、HMGB1 分泌の原因であることも明らかになった。

イレッサは、NLRP3 インフラマソームを活性化し、PARP-1 活性を撹乱するという全く異なる 2 つのメカニズムにより、相乗的に炎症を惹起することが明らかとなった。

さらに、インターロイキン-1βの分泌を遮断したマウスは、イレッサによる肺炎がほとんど惹起されず、イレッサによる肺障害や間質性肺炎の原因がインターロイキン-1βの過剰分泌であることが示唆された。

今後、イレッサによる間質性肺炎の発症を予測するバイオマーカーの開発やその予防・治療法開発につながることが期待されるだけでなく、他の抗がん剤による間質性肺炎発症機構の解明が期待される。

本研究の成果は、英国科学雑誌 Cell Death and Disease に掲載された。