がん抑制遺伝子であるp53遺伝子はおよそ半数のがん症例において突然変異が認められおり、細胞が持つがん抑制機構において中心的な働きをすることが知られている。

その遺伝子産物となるp53タンパク質は、ゲノムDNA上の特定の配列 (標的DNA配列)と結合し、がん抑制遺伝子群のスイッチをオンにすることで、細胞分裂の停止・DNA修復・プログラム細胞死等を誘導する。

そのため、p53遺伝子の突然変異によってこれらの細胞機能が損なわれることが、がん化の主要な原因の一つであると考えられている。

一方、真核生物のゲノムDNAはヒストン複合体に巻き付いた染色体構造を形成しており、p53が染色体中でがん抑制遺伝子のスイッチをオンにするメカニズムは不明であった。

今回、東京大学定量生命科学研究所クロマチン構造機能研究分野らの研究グループは、試験管内で再構成したヌクレオソームとp53からなる複合体を高純度に調製し、クライオ電子顕微鏡を用いた立体構造解析をおこなった。

その結果、p53が標的DNAと結合することで染色体中のDNAが大きく歪められることが明らかになった。

これにより、がん抑制に関わる主要な転写因子であるp53が染色体の基盤構造 (ヌクレオソーム) と結合した複合体の立体構造を世界で初めて明らかにした。

本成果は、真核生物の染色体中でp53が標的DNA配列と結合する様子を捉えた世界初の立体構造であり、p53ががん抑制遺伝子のスイッチをオンにするメカニズムの一端を解明したものであり、p53の異常が原因となる発がんメカニズムの解明や新たな抗がん剤開発のための重要な足掛かりになることが期待される。