癌は進行とともに周囲への血管新生を行いながら増殖・発育していく。

血管新生を引き起こす主な促進因子としては、血管内皮成長因子（VEGF）や線維芽細胞成長因子-2（FGF2）があり、その中でも特に最も強力な促進作用を持つ VEGF に対する抗血管新生療法が多く開発され、癌治療に応用されている。

しかし、VEGF には正常な血管を健やかに維持する機能も有するため、VEGF の働きを抑制すると正常血管への障害が引き起こされる場合がある。

また、癌では複数の血管新生促進因子が腫瘍血管新生を誘導しているため、VEGF 単独を抑制しても他の促進因子が血管新生を誘導してしまい、薬の効果が消失するという薬剤耐性の問題がある。

今回、癌抗血管新生両方におけるVEGFについての新たな報告がなされた。

VEGF 刺激に応じて血管内皮細胞内で VASH1 が産生されるに伴い、脱チロシン化型チューブリン（ΔY-チューブリン）が増加することを発見し、さらに、VASH1 による ΔY-チューブリンの増加は、微小管を再チロシン化する酵素である TTL と共に作用させることによって、ΔY-チューブリン量を通常レベルと同程度にまで戻すことが可能となった。

これらより、VASH1 は血管内皮細胞の ΔY-チューブリン量を過剰に増加させ、細胞内チューブリンの ΔY/Y レベルのバランスを ΔY 側に偏らせることが明らかになった。

VASH1 によって ΔY-チューブリンを増加させると VEGF に誘導される血管内皮細胞遊走やシグナル伝達の活性化、さらに生体での血管新生が抑制されたが、VASH1 と TTL を共に作用させて細胞内の ΔY-チューブリン量をコントロールと同程度にまで低下させると、VASH1 が導くこれら VEGF に対する全ての抗血管新生効果が消失した。

これらより、VASH1による抗血管新生作用には ΔY-チューブリン量の増加が必要であることが明らかとなった。

また、VASH1 により血管内皮細胞での ΔY-チューブリン量を増加させておくと、VEGF 受容体 2（VEGFR2）のエンドサイトーシスと細胞内輸送の促進がなくなったが、VASH1 と TTLを共に作用させて細胞内の ΔY-チューブリン量をコントロールと同程度にまで戻すと、VEGF 刺激によるVEGFR2 のエンドサイトーシスや細胞内輸送が復活した。

以上より、VASH1 は血管内皮細胞において ΔY-チューブリン量を増加させることで、受容体のエンドサイトーシス阻害を通してシグナル 伝達を抑制し、抗血管新生効果を発揮していることが明らかになった。

また、このような VASH1 の効果は、脱チロシン化酵素活性を持たない VASH1 変異体では認められなかったことから、VASH1 による抗血管新生効果には脱チロシン化酵素活性が必要であることも明らかになった。

VASH1 のメカニズムを応用することにより、病的な血管新生を伴いながら増殖を繰り返すさまざまな癌に対して、副作用が少なく効果的な新たな抗血管新生療法への導出が期待される。

本研究成果は、国際科学誌 Angiogenesis（アンジオジェネシス）にオンライン版で発表された。