甲状腺癌は内分泌系悪性腫瘍の中で最も多い癌であるが、有効な薬物療法は少なく進行再発甲状腺癌に対しては、分子標的治療薬レンバチニブが使用されている。

しかし、投与初期から抵抗性を示す癌や、治療中に耐性を獲得する癌もあり、より有効な治療戦略の開発のためにはレンバチニブ耐性機構の解明が必要である。

今回、信州大学医学部外科学教室乳腺内分泌外科学分野により、培養甲状腺癌細胞株を用いて、レンバチニブ耐性の分子生物学的機構の解析を行われた。

甲状腺癌細胞株(TPC-1、FRO)を用いてレンバチニブ耐性株(TPC-1/LR、FRO/LR)を樹立したところ、TPC-1/LRではEGFR、細胞外シグナル制御キナーゼ(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、Aktのリン酸化の著明な亢進が認められた。

そこで、耐性を獲得する前のTPC-1とFROの親株に上皮成長因子(epidermal growth factor, EGF)を投与してEGFR経路を活性化すると、レンバチニブ感受性の低下が誘導された。

一方、EGFRのリン酸化が亢進しているTPC-1/LRに、レンバチニブと同時にEGFR阻害剤ラパチニブを投与すると、増殖抑制効果の増強が認められた。

次に、ヌードマウスにレンバチニブ耐性のTPC-1/LR細胞を移植したマウス異種移植モデルで、レンバチニブにラパチニブを併用して投与すると、レンバチニブ単剤投与に比べ有意な腫瘍増殖抑制効果が認められた。

さらに、レンバチニブの甲状腺癌細胞のシグナル伝達に対する作用を、6種類の甲状腺癌細胞株で解析したところ、レンバチニブの投与により、甲状腺癌細胞の組織型やドライバー遺伝子変異の違いに関わらず、全ての甲状腺癌細胞株でEGFRリン酸化の増強が観察された。

しかしながら一方で、下流のシグナル伝達分子であるERKやAktのリン酸化には細胞株間で違いが認められた。

ラパチニブ併用によるEGFRの阻害作用により、レンバチニブの細胞増殖を抑制する効果が増強されることを検証するために、これらの6種の細胞株に両剤を同時に投与すると、もともとレンバチニブ感受性が低い3つの細胞株で、レンバチニブとラパチニブによる増殖抑制効果の相乗的増強が認められた。

レンバチニブは、主に血管内皮増殖因子受容体(vascular endothelial growth factor receptor 1-3, VEGFR1-3)や線維芽細胞増殖因子受容体(fibroblast growth factor receptor 1-4，FGFR1-4)、Rearranged during transfection (RET)遺伝子の働きを強力に阻害することで抗腫瘍効果を示すが、今回の研究結果から、甲状腺癌細胞ではレンバチニブ投与により、レンバチニブの標的分子ではないチロシンキナーゼ受容体(tyrosine kinase receptor, TKR)であるEGFRを介したシグナル伝達の活性化が誘導されることが、甲状腺癌細胞のレンバチニブ耐性の一因になっている可能性が示され、EGFR阻害剤の併用によるこの経路の阻害が、甲状腺癌細胞のレンバチニブ感受性を高め、耐性を克服するための新たな治療戦略になる可能性が示唆された。

本研究成果は科学誌Cancer Scienceに掲載された。